Eine kurze Zusammenfassung meines Habilitationsthemas gibt die folgende Übersichtsarbeit ,welche auch im "Speculum" erschienen ist: http://www.kup.at/kup/pdf/5123.pdf

Morphologische und Zytogenetische Abklärung der frühen Fehlgeburt

Dr. Tom Philipp ,Facharzt Gynäkologie und Geburtshilfe

Spontane Aborte sind ein häufiges Ereignis in der menschlichen Fortpflanzung.

Etwa 15-20% der klinisch(d. h. im Ultraschall) erkannten Schwangerschaften enden als Spontanabort[1]. Der überwiegende Teil dieser Fehlgeburten (ca. 80% ) ereignet sich in der Embryonalperiode(d.h. in den ersten 10 Schwangerschaftswochen). Der verhaltene Abort macht dabei etwa  90% der Gesamtabortrate aus[2]. Bei der verhaltenen Fehlgeburt sistiert die Entwicklung des Embryos ohne Blutungs - und Schmerzsymptomatik. Im Ultraschall finden sich für das Schwangerschaftsalter zu kleine, oder fehlende embryonale Strukturen ohne Herzaktion. Wiederholte Fehlgeburten können eine Ursache des unerfüllten Kinderwunsches sein. Jede Schwangerschaft, die unglücklich endet, ist ein einschneidendes emotionales Erlebnis für die betroffenen Paare. Insbesondere nach wiederholten Fehlgeburten oder bei Aborten, die sich nach assistierter Konzeption (IVF, ICSI) [3]ereignen, sind Antworten auf die Fragen nach "der Ursache ?" und der "Prognose in zukünftigen Schwangerschaften ?" wichtig.

Es sind zahlreiche Ursachen für Spontanaborte bekannt. Sie umfassen genetische, endokrinologische(hormonelle), autoimmunologische und exogene(nfektionen, Medikamente, Strahleneinwirkung ect.) Ursachen. Obwohl der Prozentsatz der abortierten Embryonen mit Malformationen  etwa 80% beträgt   [4,5] gehört die morphologische Untersuchung des Embryos beim Abort nicht zu den routinemäßig durchgeführten diagnostischen Maßnahmen. Der Embryo war bisher nur selten einer detaillierten morphologischen Beschreibung zugänglich. Definitionsgemäß ist er klein(<30mm) und embryonale Strukturen sind äußerst zerbrechlich und so wird der Embryo zumeist durch Fruchtabgang oder Kürettage zerstört.

Mittels transzervikaler Embryoskopie [6,7]war es uns möglich den Embryo in über 400 Fällen in utero darzustellen. Mit dieser Technik kann bei Patientinnen mit einer verhaltenen Fehlgeburt vor der geplanten Abortuskürettage der Embryo in toto, ohne artifizielle Läsionen, untersucht werden. Trotz der Kleinheit des Objekts (ein Embryo ist definitionsgemäß kleiner als 30 mm) können Entwicklungsstörungen des Embryos/frühen Fetus embryoskopisch dargestellt (in diesen frühen Entwicklungsphasen besser als im Ultraschall) und mit etwas Kenntnis der Embryologie[8](Abb.1) auch interpretiert werden.

      
Abb.1: Detailansicht des Gesichts(Abb.1a) und der oberen Extremität(OE)(Abb.1b) eines Embryos in der 7.Entwicklungswoche. Die Augenlider beginnen sich über den pigmentierten Augen auszubilden. Finger sind deutlich erkennbar, aber noch flossenartig. Bestimmte Handmalformationen wie z.B eine Syndaktylie können erst nach der 7.Entwicklungswoche diagnostiziert werden

Bei Embryonen und frühen Feten mit Entwicklungsdefekten sind in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle Chromosomenaberrationen des Embryos für die Malformationen und damit für die Fehlgeburt verantwortlich(Abb.2).

Abb.2: Ansicht eines triploiden (69,XXY)Embryos. Die mikrozephale Embryo zeigen eine für eine Länge von 15 mm eine verzögerte Entwicklung der oberen(OE) und unteren (UE)Extremitäten, pathologische Verwachsungen zwischen Gesicht und Brust, sowie einen Neuralrohrdefekt (sakrale Spina bifida- Pfeil ).

Die überwiegende Mehrzahl dieser Chromosomenstörungen stellen Abweichungen von der normalen Chromosomenzahl dar. Diese sind zumeist neu entstanden (Mutter und Vater haben also einen normalen Chrosomensatz) . Das Wiederholungsrisiko für die Chromosomenstörung und die beobachtete embryonale Malformation in nachfolgenden Schwangerschaften wird als nicht signifikant erhöht betrachtet [9] und ist eine Erklärung dafür, dass trotz der hohen Rate an malformierten Embryonen die Prognose nach einer verhaltenen Fehlgeburt im Hinblick auf zukünftige Schwangerschaften in der Regel so günstig ist. Fand sich hingegen bei der Chromosomenanalyse des Abortmaterials ein normaler Chromosomensatz, kann der Nachweis einer embryonalen Malformation durch eine detaillierte morphologische Untersuchung des Embryos entscheidend sein. Bei schwerer Ausprägung ist es vorstellbar, dass die diagnostizierten Fehlbildungen die Ursache des Aborts sind. Diese Information würde ohne eine detaillierte morphologische Untersuchung des Embryos verloren gehen.

Das Wiederholungsrisiko richtet sich nach der Ursache der beobachteten Malformation und kann individuell abgeschätzt werden, da die beobachteten Entwicklungsstörungen nach Ausschluss einer genetischen Ursache  unterschiedlich sind. Einige der von uns embryoskopisch diagnostizierten Dysmorphiesyndrome (z.B.: Amnion Band Syndrom , mehrlingsspezifische Fehlbildungen wie z.B. siamesische Zwillinge und Akardius)(Abb.3) werden  als sporadisches Ereignis mit einem nicht signifikant erhöhten Wiederholungsrisiko in folgenden Schwangerschaften gewertet[10,11] .

Abb.3: Embryoskopische Aufnahme eines „siamesischen Zwillings“ von 34 mm Länge. Zwei separate Köpfe und eine ausgeprägte Verschmelzung am Brustkorb und im oberen Bereich des Abdomens, sind zu erkennen. Es handelt sich um eine zwillingsspezifische Fehlbildung ,ohne erhöhtes Wiederholungsrisiko in folgenden Schwangerschaften.   Karyotyp:46,XX

Bei anderen Fehlbildungen (z.B. isoliert auftretender Neuralrohrdefekt) wird eine multifaktorielle Ursache vermutet. Das Wiederholungsrisiko in zukünftigen Schwangerschaften  wird empirisch ermittelt und beträgt etwa 4%.

Bei kombinierten embryonalen Entwicklungsdefekten und generalisierten Entwicklungsstörungen sind die Ursachen nach Ausschluss einer zugrundeliegenden Chromosomenstörung derzeit unbekannt . Folgende Ursachen für die Entstehung dieser selten beobachteten Dysmorphiesyndrome werden diskutiert:

Diese Malformationen können

• exogen durch Teratogene (ionisierende Strahlen, Medikamente oder andere  Chemikalien, Infektionen in der Schwangerschaft, mütterliche Stoffwechselerkrankungen etc.),oder
   

• genetisch bedingt sein. Das heißt, sie können die Folge von z.B. Punktmutationen oder Mikrodeletionen sein ,die durch die derzeit routinemäßig und von uns durchgeführte, mikroskopische Chromosomenuntersuchung nicht diagnostiziert werden können.

In jüngsten Arbeiten konnten mittels moderner genetischer Techniken (hochauflösender molekularzytogentischer Techniken wie z.B. Array- CGH) [12] submikroskopische genetische Defekte bei abortierten Feten mit multiplen Malformationen und einem normalen Karyotyp nachgewiesen werden. Letale Gendefekte bei einem Embryo mit Malformationen und normalem Karyotyp wären eine Erklärung dafür, warum ein normaler Chromosomensatz beim Abortus als prognostisch ungünstiges Zeichen im Hinblick auf zukünftige Schwangerschaften gewertet wird[13,14], und ein  hohes Wiederholungsrisiko in zukünftigen Schwangerschaften kann derzeit bei Nachweis embryonaler Malformationen und einem normalen Chromosomensatz  nicht ausgeschlossen werden.

Trotz dieser unvollständigen Information ist eine detaillierte Beschreibung der  diagnostizierten Fehlbildungen bei einem abortierten Embryo von Nutzen , ermöglicht sie doch eine frühzeitige, zielgerichtete  Pränataldiagnostik zum Ausschluss einer Wiederholung in zukünftigen Schwangerschaften .

Die Karyotypisierung des Abortmaterials wird derzeit nach wiederholten Fehlgeburten oder bei Aborten, die sich nach assistierter Konzeption(IVF,ICSI), ereignen empfohlen [15]. Der Nachweis einer embryonalen Fehlbildung mit normalem Chromosomensatz stellt insbesondere in diesen Fällen eine wichtige Zusatzinformation bei der Abklärung des Abortursache dar und kann besser als bisher Antworten auf die Frage der betroffenen Paare  nach "der Ursache ?" und der "Prognose in zukünftigen Schwangerschaften ?",sowie eine frühzeitige, zielgerichtete Pränataldiagnostik in zukünftigen Schwangerschaften ermöglichen.

1. Warburton D, Fraser FC. Spontaneous abortion risk in man: Data from reproductive histories collected in a medical genetics unit. Am J Hum Genet 1964; 16:1-9.

2. Tariverdian G, Paul M .Genetische Diagnostik in Geburtshilfe und
   Gynäkologie. Ein Leitfaden für Klinik und Praxis. Heidelberg: Springer Verlag(1999).

3. Philipp T, Feichtinger W, Van Allen M, Separovic ER, Rainer A, Kalousek DK. Abnormal embryonic development diagnosed embryoscopically in early intrauterine deaths after in vitro fertilization (IVF): A preliminary report of 23 cases. Fertil Steril 2004; 82:1337-42.

4. Shiota K (1991) Development and intrauterine fate of normal and abnormal human conceptuses. Cong Anom 31:67-80.

5. Philipp T ,Philipp K, Reiner A ,Beer F, Kalousek DK(2003) Embryoscopic and cytogenetic analysis of 233 missed abortions: Factors involved in the pathogenesis of developmental defects of early failed pregnancies. Hum Reprod 18:1724-1732.

6. Cullen MT, Reece A, Wetham J, Hobbins JC. Embryoscopy: Description and utility of a technique. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:82-86.

7. Philipp T, Kalousek DK. Transcervical embryoscopy in missed abortion. J Assist Reprod Genet 2001; 18:285-290.

8. Philipp T. Atlas der Embryologie. Embryoskopische Aufnahmen der normalen und abnormen Embryonalentwicklung. Facultas Verlag Wien, 2004.

9. Warburton D, Kline J, Stein Z, Hutzler M, Chin A, Hassold T. Does the karyotype of a  spontaneous abortion predict the karyotype of a subsequent abortion ? Evidence from    273 women with two karyotyped spontaneous abortions. Am J Hum Genet 1987; 41:465-483.

10. Dimmick JE, Kalousek DK. Developmental Pathology of the Embryo & Fetus. Philadelphia: J.B. Lippincott Company 1992.

11. Philipp T, Separovic ER, Philipp K, Reiner A, Kalousek DK. Trancervical fetoscopic diagnosis of structural defects in four first trimester monochorionic twin intrauterine deaths. Prenat Diagn 2003; 12:964-969.

12. Le Caignec C, Baceno M, Saugier-Veber, Jacquemont S, Joubert M, David A, Frebourg T, Rival J. Detection of genomic imbalances by array based comparative genomic hybridization in fetuses with multiple malformations. J Med Gen, 2005; 121- 128.

13. Osagawara M, Aoki K, Okada S, Suzumori K. Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages. Fertil Steril, 2000; 73:300-304.

14. Stephenson M, Awartani KA, Robinson WP. Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage: a case control study. Hum Repr 2002; 17:446-451.

15. Wolf GC, Horger EO. Indication for examination of spontaneous abortion      specimens: A reassessment. Am J Obstet Gynecol 1995; 5:1364-1367.